שמירה על בריאות העצם אצל חולים המתמודדים עם גרורות בעצמות
תמלול שיחה בין פרופסור פרד סעד לבין פרופסור אלשיה מורגן
פרד סעד "שיקולים של בריאות העצם אצל גברים בסרטן הערמונית"
המקור באנגלית בכתובת הבאה:
https://www.urotoday.com/categories/1956-video-transcripts/125635-transcript-fred-saad-considerations-of-bone-health-in-men-treated-for-prostate-cancer.html
אלישיה מורגנס: היי, שמי אלישיה מורגנס ואני אונקולוגית רפואית ופרופסור חבר לרפואה באוניברסיטת נורת'ווסטרן. אני כל כך נרגש להיות איתי היום חבר ועמית, ד"ר פרד סעד, שהוא פרופסור ויו"ר אורולוגיה במרכז בית החולים של אוניברסיטת מונטריאול. תודה רבה לך שהיית כאן היום כדי לדבר איתנו היום ד"ר סעד על בריאות העצם.
פרד סעד: תודה, אלישיה. אז זה התענוג שלי. תודה רבה על ההזדמנות לדבר על השיקולים של בריאות העצם אצל גברים המטופלים בסרטן הערמונית. אז אלה הגילויים שלי. אז באמת, ידענו כבר הרבה זמן של- ADT יש השפעה משמעותית על העצם. אנו יודעים מזה כ -15 שנה כי גברים שנחשפו ל- ADT, ( ADT= טיפול הורמונלי להורדת הטסטוסטרון) מכיוון שהם נחשפים לזמן ממושך יותר ויותר, נמצאים בסיכון מוגבר לשברים (בעצמות). ומדוע שברים אלה חשובים למעשה היא שיש לנו נתונים התומכים בעובדה שלשברים יש השפעה, השפעה שלילית, על ההישרדות.
ועכשיו אנו מסוגלים לאמוד באופן ספציפי למדינה את סיכון השבר של גברים שעוברים ל- ADT וציון FRAX (שברים) הוא משהו שימושי באמת ופשוט באמת ומכסה כמה אלמנטים שקל לתפוס. בין אם זה גיל, משקל, שימוש בסטרואידים הרלוונטי כיום בעידן של טיפולים הורמונליים חדשים, אוסטאופורוזיס משנית, שיהיה השימוש ב- ADT, ואנחנו יכולים לכלול או לא שיעורי BMD (BMD= יחס משקל לגובה בריבוע המבטא את עודף המשקל במידה ויש) בפועל או רמות שאינן חיוניות לחלוטין להיות מסוגל לחשב FRAX המאפשר לנו לאמוד את הסיכון לחלות בשבר כאשר חולים נחשפים ל- ADT.
ויש כמה עקרונות בסיסיים מאוד, ואני לא רוצה להתעכב על זה כי אני מניח שזה ידוע היטב. הבעיה לא תמיד מיושמת. לכן, עבור חולים שהולכים להיות עם ADT לטווח ארוך, יש המלצות חזקות על חולים אלו לקבל מדידת BMD לפני תחילתם או לפחות בזמן שהם נמצאים ב- ADT. הקפידו על צריכת ויטמין D נאותה של בין 800 ל -2,000 יחידות ביום. הקפדה על צריכת סידן מספקת, שאמורה להיות בערך 1200 ליום, בין אם זה אך ורק בתזונה או עבור אנשים רבים הזקוקים לתוספים. עודדו פעילות גופנית שאנו מכירים משפיעה מאוד על בריאות העצם אך גם מחזקת את העצם התומכת ואת השרירים סביב העצמות, כדי להפחית את הסיכון לנפילות. עודד, כרופאים להפסיק לעשן מה שמגביר את סיכוני השבר. הגבל את צריכת האלכוהול. כל מטופלים בסיכון גבוה, משתמשים בתרופות שהוכחו כיעילות.
כאשר אנו מדברים על פעילות גופנית, בקצרה רבה ישנן דרכים רבות לעודד את המטופלים להתאמן ועלינו לתת להם המלצות פשוטות באיזה סוג פעילות גופנית יכולה להועיל להפחתת הסיכון לשברים ולסיכון לנפילות העלולות להוביל לשברים. ואלה תרגילים שניתן לעשות בבית, פשוטים יחסית, ונמצאים באתרים כמו אוסטאופורוזיס קנדה, ובכמה אתרים אחרים ברחבי העולם. לכן, עודד מאוד את הטכניקות הפשוטות הללו. ובעידן זה של COVID, (קורונה) זה מרגיע מאוד שאף אחד מאלה לא באמת זקוק לחדר כושר כדי להיות מסוגל לעשות זאת ולהפחית את הסיכון לשברים ונפילות.
מבחינת ההשפעה של תכשירי הגנה על העצם (התכשירים: זומרה, הישן יותר שניתן בעירוי עם תופעות לוואי ו-אקסג'בה החדש והיעיל יותר הניתן בזריקה פשוטה). במחקרים שנערכו לאחרונה, וזה רלוונטי כעת מכיוון שקיבלנו טיפולים טובים וטובים יותר שמאפשרים לחולים לחיות זמן רב יותר ואינם מפחיתים את הסיכון לשברים אך עשויים לגדול. ודוגמה אחת שלמעשה הגבירה את המודעות לחשיבות בריאות העצם היא מחקר ERA 223 שהתפרסם לפני זמן לא רב ובדק את הרעיון של חולים עם מחלה עמידה לסריקה גרורתית, שהם אקראיים לאבירטרון ((abiraterone ופרדיניזון (prednisone) לבד לעומת אבירטרון ופרדי ניזון יחד עם רדיום -223 שהוצג קודם לכן במסגרת המחלה.
ומה שקרה במחקר זה הוא שכבר בשלב מוקדם מאוד הכירו בכך שיש עלייה בשברים שבאמת לא היו צפויות. ותוך 18 חודשים ראינו שבסך הכל היה כמעט 30% סיכון לשברים בחולים שנטלו את השילוב של אבירטרון ורדיום -223 לעומת 11% בחולים עם אבירטרון ופרדניזון בלבד. ואפילו 11% בחולים ללא רדיום היו גבוהים ממה שהיינו מצפים תוך 18 חודשים בלבד. ובאופן מדהים, מכיוון שמטופלים לא היו מחויבים להיות מטופלים בתכשירי הגנה על העצם, הוכר גם כי הסיכון לחולים בשבר היה יותר מפי שניים אם הם לא היו מטופלים בתכשירי הגנה על העצם בהשוואה לחולים שהיו. וחולים ללא תכשירי הגנה על העצם, זה עלה ב -37% בשילוב של אבירטרון ורדיום -223. לכן, אני חושב שזה היה ממש מפוכח וגם אולי קריאת השכמה שלמרות שיש לנו סוכנים יעילים מאוד שעושים עבודה נהדרת ומאריכים את ההישרדות, התמיכה בעצם נשארת חשובה ביותר.
ואם ננסה רק לקחת דקה בערך ולנסות להבין מדוע ראינו את שיעור השברים הגבוה הזה, ברור שזה הפך למחשבה אחרונה, אבל אם רק נחזור ליסודות הבסיסיים. בעצם, יש לנו איזון בין ספיגת עצם ויצירת עצם, (פעילות האוסטאוקלסט באוסטאובלסט). וכשאנחנו מציגים ADT, וזה מושג שאנחנו מכירים כבר הרבה זמן, שכאשר אתה מציג ADT, אתה למעשה מעודד מעבר לכדי ספיגת עצם רבה יותר בגלל ההשפעות על טסטוסטרון ואסטרוגנים. ואם יש גרורות בעצמות זה למעשה יגביר את היווצרות העצם, אך זו היווצרות עצם לא תקינה שלא עוזרת מבחינת חוזק העצם.
ואז אם תוסיף ל- ADT אבירטרון ופרדניזון שמגדיל עוד יותר את הסיכונים במונחים של הגדלת ספיגת העצם ופעילות אוסטאוקלסטית מכיוון שאבירטרון יוריד עוד יותר את רמות הטסטוסטרון, ידוע כי פרדניזון משפיע בצורה כזו על האוסטאוקלסט, תוסיף עוד ההשפעה המובילה לספיגת עצם רבה יותר ולסיכון מוגבר לשבר. ואז אם מוסיפים רדיום -223, שהוא חומר יעיל ביותר שמאריך את הישרדותו, אך מנגנון הפעולה שלו מקטין למעשה את הפעילות האוסטאובלסטית. לכן מעבר נוסף לכיוון ספיגת עצם, הוא למעשה שולט בגרורות העצם באמצעות היווצרות עצם לא תקינה, אך ההשפעה הכוללת היא סיכון מוגבר לספיגת עצם, סיכון מוגבר לשברים. ועם גורם לבריאות העצם, אתה מנסה לבסס מחדש, וביעילות רבה, למעשה, ליצור איזון מסוים בין ספיגת העצם לבין היווצרות העצם ולכן מפחית בבירור את הסיכון לשברים כפי שראינו במחקר זה.
לכן, השאלה הייתה, "האם זה ייחודי לאבירטרון ולפרדניזון?" והתשובה הפשוטה היא לא. אם נסתכל על מחקרים אחרים המשתמשים אפילו בטיפולים ממוקדים של AR (AR= טיפולים הורמונאליים מתקדמים) כמו Apalutamide (אראלדה) או Enzalutamide (אקסטנדי), אנו רואים כי כמובן שלא היה מעקב אחר חולים אלה מכיוון שהם נשארו זמן רב יותר במחקר, אך היה להם סיכון גבוה לשברים בתוך 18 חודשים בלבד לחשיפה לאפאלוטמיד או אנזלוטמיד. זה היה בערך סיכון של 10% עד 12% לשבר. אך גם בזרוע הפלצבו, שהייתה אחריה רק כ- 11 חודשים, היה זה כ- 5-6% סיכון לשבר בפרק זמן קצר מאוד. ואחד ההסברים לסיכון שבר גבוה זה הוא שחולים נחשפו לסוכני בריאות עצם ורק כ -10% ממחקרי CRPC לא גרורתיים אלה, וב- PREVAIL, שם מדובר בחולים עמידים לסירוס גרורתי, שוב אתה רואה הכפלה, אפילו סיכון משולש לשברים, למעט שברים פתולוגיים, בפרק זמן קצר מאוד. אז ברור שיש תפקיד חשוב עבור גורמים התומכים בעצם בחולים החיים זמן רב יותר בגלל טיפולים יעילים אלה.
אני חושב שאחד הממצאים המרתקים לאחרונה הוא שנוכל לחולל שינוי. וכך אם מסתכלים על מחקר אחר, הדומה מאוד ל- ERA 223, המחקר נגמר מאירופה, מחקר בינלאומי כולל קנדה, ובחן אנזאלוטאמיד לעומת אנזאלוטאמיד ועוד רדיום -223.
וכאן, מעניין מאוד בתחילת המחקר, לא הייתה שום אינדיקציה ברורה או חובה להשתמש בחומר מגן על העצם. ובתוך שנה, שנה אחת בלבד, כמובן שהמטופלים היו ב- ADT לטווח ארוך לפני שנכנסו למחקר זה, אך בתוך שנה אחת על זרוע אנזאלוטאמיד בלבד, היה זה סיכון של 12% לשבר. בשילוב של אנזאלוטאמיד פלוס רדיום, עלה עד 37% תוך שנה אחת בלבד ללא מטופלים המגנים על העצם. ואני חושב שהחדשות הטובות הן כאשר אתה מציג חומר מגן על העצם, שכעת הוא חובה במחקר זה, הוא יורד לשיעור של 0% בשבר תוך 12 חודשים. אז אני חושב שיש לנו נושא שאנחנו יכולים לפחות לטפל בו ולטפל בו כראוי ויעיל.
ולכן גישה מאוד פשטנית מבחינת גברים שעוברים ל- ADT לטווח ארוך, אתה צריך להיות מסוגל להבין אם הם נמצאים בסיכון גבוה, סיכון בינוני או נמוך, תוך התחשבות בציוני T ואחרים. גורמי סיכון החשובים בעליל ומפורטים כאן מבחינת גיל, שימוש בסטרואידים, שברים בשבריריות בעבר, מעשנים וכו '. וההמלצה בקבוצת הסיכון הגבוה היא שמטפלים בחולים אלו לבצע פעילות גופנית, ליטול ויטמין D, סידן, בתוספת סוכני בריאות עצם, כמו דנוסומאב (דנוסומאב = אקסג'בה, זריקה לזרוע) או ביספוספונטים (זומרה), ולחזור על BMD(BMD=סריקה לצפיפות העצם) בעוד שנתיים.
ואילו בקצה השני, חולים בסיכון נמוך יספיקו עם פעילות גופנית, ויטמין D, סידן, ואתה יכול פשוט לחזור על ה- BMD בעוד שנה עד שנתיים ולא לטפל בחולים אלה. אז באמת, גישה המאומצת בסיכון לבריאות העצם.
כעת, אם נמשיך לטיפול ממוקד עצם אצל גברים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס גרורתי והאם זה עדיין רלוונטי בעידן של ימינו. אז רק כדי להדגיש את החשיבות של גרורות בעצמות מבחינת חולים עם mCRPC(= mCRPC סרטן ערמונית שאינו מגי לטיפול הורמונלי), וזו עבודה של סוזן חלבי ומספר מחקרים אחרים אישרו את החשיבות הפרוגנוסטית של פוספטאז אלקליין (alkaline phosphatase פוספטזה אלקלית – בדיקת דם שמומלץ לחולים גרורתיים לעשותה) (בדיקה שמציגה את רמת הפעילות בעצמות) המשקף את רמת פעילות הגרורתית בעצמות של העצם.
כעת, אם נמשיך לטיפול ממוקד עצם אצל גברים עם סרטן ערמונית עמיד לסירוס גרורתי והאם זה עדיין רלוונטי בעידן של ימינו. אז רק כדי להדגיש את החשיבות של גרורות בעצמות מבחינת חולים עם mCRPC, וזו עבודה של סוזן חלבי ומספר מחקרים אחרים אישרו את החשיבות הפרוגנוסטית של פוספטאז אלקליין (פוספטזה אלקלית, זהו מדד לרמת הפעילות הגרורתית בעצמות) המשקף עומס גרורתי בעצם. ואם מסתכלים על המשקל של פוספטאז אלקליין בלבד, סמן ביולוגי מאוד זול, זה למעשה אינפורמטיבי יותר מבחינת הסיכון למוות בחולים שעולה על PSA באופן משמעותי. כך שרק להיות מעל הגבול העליון של הנורמה מגדיל את הסיכון לתמותה. והדבר הטוב הוא שאם אתה יכול להפחית פוספטאז אלקליין, חולים אלה יעשו הרבה יותר טוב. בין אם אתה מפחית את זה באמצעות טיפול ממוקד עצם, עם טיפולים אחרים שמאושרים כעת, בכל דרך שתוריד את הפוספטזה האלקלית, מוביל לתוצאות טובות יותר אצל חולים אלה.
וחולים אלה שיש להם CRPC גרורתי, בדקנו נתונים כאן בקנדה ובמקומות אחרים. אם אתה עוקב אחר חולים גרורתיים, כמעט כל גבר יחווה אירוע כלשהו שקשור לשלד. הם עדיין קורים. הם פשוט קורים מאוחר יותר מבעבר מכיוון שהם לא קורים בזמן שהמטופלים מגיבים לטיפול, אך עדיין חשוב מאוד לנסות למנוע זאת במהלך חייו של המטופל. ויש לנו סוכנים יעילים לחולים עם mCRPC עם גרורות בעצמות. חומצה זולדרונית (עירוי זומרה) הייתה הראשונה שהראתה ירידה משמעותית ועיכוב באירועים הקשורים לשלד. ואז denosumab (זריקת אקסג'בה) הראה שהוא עדיף על חומצה זולדרונית אצל גברים עם CRPC גרורתי.
Radium-223, סוכן ממוקד עצם גרידא, אך הראשון להראות שאנו מסוגלים למעשה לעכב משמעותית את הזמן לאירוע השלד הסימפטומטי הראשון, אך גם לשפר באופן ברור את ההישרדות הכוללת על ידי מיקוד יעיל של העצם.
אז השאלה היא, "האם חומרים המגנים על עצם או טיפולים נגד עצם מוסיפים לחומרים מאריכים חיים?" ואחד המחקרים הראשונים שבדקו זאת היה בקבוצת המטופלים במחקר האבירטרון \ פרדניזון בחולים הכימיים נאיביים. ובדקנו חולים שעברו טיפול ממוקד עצם בהשוואה לחולים שלא. והשילוב של טיפול ממוקד עצם ואבירטרון הביא לשליטה טובה יותר בכאב, זמן ארוך יותר להתקדמות הכאב, שמירה על מצב הביצוע למשך זמן ארוך יותר, ואפילו מבחינת ההישרדות הכוללת, קבוצה זו של טיפול משולב נראתה יהיה טוב יותר.
קבוצת בריטניה בחנה למעשה מחקר של דוקטקסל (טקסוטר) עם או בלי חומצה זולדרונית, ואישרה כי אתה מעכב באופן משמעותי את הזמן לאירועים שלדיים סימפטומטיים כאשר החולים לוקחים את השילוב של כימותרפיה וטיפול ממוקד בעצם. ואפילו בעידן הטיפול הממוקד בעצם עם רדיום -223, אתה רואה שעם רדיום -223, אם תשלב אותו עם ביספוספונט, זה היה המקום שהיתה לנו ההשפעה הגדולה ביותר מבחינת עיכוב אירועי השלד הסימפטומטיים עם למעלה מתשעה חודשים. לאירוע הראשון בחולים בטיפול משולב בהשוואה לפלצבו, ואילו לרדיום בלבד לא הייתה השפעה כה רבה מבחינת עיכוב אירועים הקשורים לשלד.
ובאופן מסקרן וברור שלא מדובר במחקר אקראי, אך כאשר הסתכלנו על תוכנית גישה בינלאומית גדולה לגישה מוקדמת, תוך התבוננות בשימוש ברדיום עם גורמים אחרים להפתעתנו, ואולי גם עכשיו בדיעבד ניתן לצפות, השילוב של רדיום עם denosumab (זריקת אקסג'בה ) הביא למעשה לשיפור ההישרדות הכללית בהשוואה לחולים שקיבלו רדיום לבדם בניתוח זה.
אז לסיכום, הנחיות בכל רחבי העולם בגלל רמת העדויות הגבוהות ימליצו על חומרי מגן על העצם (זומרה או אקסג'בה) בחולים עם CRPC גרורתי. בין אם אנחנו מדברים על אירופה, ארצות הברית או קנדה בנוכחות גרורות בעצמות ומחלות עמידות לסירוס, עדות גבוהה התומכת בשימוש בטיפול ממוקד עצם.
אז זה היה סיור מערבולת במשהו שנשאר רלוונטי וחשוב, אך ADT מגביר את אובדן העצם ומגדיל את הסיכון לשברים. עקרונות בסיסיים יציעו כי עלינו לתת לפחות ויטמין D ולעודד פעילות גופנית ולזהות חולים בסיכון ולהתערב בהתאם. אפשרויות טיפול חדשות לסרטן ערמונית מתקדם יעילות הרבה יותר כאשר אנו מתחילים מוקדם. אך מכיוון שאנו מתחילים מוקדם והמטופלים חיים זמן רב יותר וחיים טוב, אנו עשויים לראות סיכון מוגבר לשברים בגלל זמן חשיפה ארוך יותר לטיפול ושרידות ארוכות יותר, וזה טוב לחולים, אך אומר שעדיין צריך לדאוג ל עֶצֶם. טיפול ממוקד עצם הוא חלק מהניהול האופטימלי של CRPC גרורתי (מחלה גרורתית). נראה כי טיפול מוקדם יותר, משטרים אינטנסיביים יותר, יעיל וטוב יותר, אך מצד שני, אם משתמשים בתרופות אלה מאוחר מדי, הן כמעט חסרות תועלת מבחינת שיפור התוצאות.
השילובים עם טיפולי CRPC גרורתיים בטוחים ועשויים למעשה להגביר את היעילות. ובגלל מנגנון הפעולה של רדיום -223, טיפול ממוקד עצם חיוני בהחלט בכדי להבטיח בטיחות, אך כנראה גם לשיפור היעילות.
אז תודה רבה על הזמן, ואני מצפה לראות את כולכם בקרוב מחוץ למושג הווירטואלי הזה.
הערה שלי – קיימת תופעת לוואי קשה של הטיפול בתכשירים מגני עצם והיא פצע\כיב בלתי מתרפא במקומות שעצמות הלסת נחשפים בו עקב עקירת שן וטיפולי שינים משמעותיים דומים אחרים. התופעה הזו אינה מתרחשת בכל מקרה לטיפול שינים מהסוג הזה והתרחשותה תלויה גם במספר הטיפולים שהמטופל קיבל. לכן מומלץ מאד לעשות את כל טיפולי השיניים הכרוכים בחשיפת עצמות הלסת לפני תחילת הטיפול באחד משני התכשירים הללו.
תמלל והעיר: איצי באר
3/2021
אודות המחבר
צור נושא חדש